Analyse de la réponse des organoïdes intestinaux de patients a différents modulateurs de CFTR

HIT-CF

Des mutations au niveau du gène du canal CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) sont responsables de la mucoviscidose . Il est possible de rétablir un
fonctionnement satisfaisant de ce canal chlorure complexe, grâce à l’association de 2 à 3 agents thérapeutiques, ayant des modes d’action différents, ce sont des modulateurs de CFTR.

En dépit du fait que la mucoviscidose est une maladie monogénique, les 15% des patients restants porteurs de plus de 1800 mutations différentes rares, qui pour la plupart ne sont pas caractérisées. « Lesquelles, parmi ces diverses mutations, répondraient favorablement aux
agents pharmacologiques en développement » est une question qui reste sans réponse à ce jour.

Notre hypothèse est que nous allons pouvoir identifier une sous-population de patients, ayant des mutations rares du gène CFTR, qui seront capables de répondre favorablement sur le plan clinique à (un de) ces agents pharmacologiques, en utilisant les organoïdes intestinaux spécifiques à chaque patient comme test de dépistage de la réponse à ces agents.
A partir d’un mini-fragment de muqueuse prélevé au niveau du rectum, des cultures au laboratoire permettent de fabriquer des ‘mini-intestins’ de forme sphérique, appelés organoïdes. Chaque fragment de muqueuse contient des cellules souches intestinales qui
vont se multiplier et se transformer pour reconstituer les différentes parties de la paroi intestinale. Ces organoïdes peuvent à leur tour être multipliés, avant d’être utilisés pour tester l’effet de divers traitements.
Chez les personnes non "muco", l’activation des canaux CFTR provoque la sécrétion de chlore et d’eau à l’intérieur de ces structures sphériques, dont le volume va donc augmenter. Chez les personnes atteintes de "muco", ce ‘gonflement’ ne se produit pas. Les organoïdes permettent ainsi de vérifier, au laboratoire, l’effet d’une mutation sur la production et la quantité de protéine CFTR.
Afin d’évaluer cette hypothèse, nous avons élaboré le projet HIT-CF.
Ce projet se déroulera en 2 étapes, et nous permettra d’identifier des patients pouvant potentiellement bénéficier des traitements modulateurs du CFTR.
Lors de la première étape, nous évaluerons l’effet in vitro de modulateurs du CFTR (seuls ou en combinaison) sur les organoïdes de 500 patients (Europe et Israël), ayant des mutations rares, afin d’identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un point de vue clinique de ces modulateurs.
Dans un deuxième temps, l’efficacité de ces médicaments sera évaluée chez les patients lors d’un essai clinique , dans lequel 3 médicaments (ou des combinaisons de ces médicaments) seront administrés à un nombre limité de patients présélectionnés lors de la
première étape (81 bons répondeurs au regard de l’organoïde, et 21 non-répondeurs).

Détails de l'essai

Autres
  • Catégorie : Autres - Biopsie rectale
  • Statut : En cours de recrutement
  • CRCM : Paris Cochin Adulte, Bordeaux Adulte, Angers Mixte, Rennes Adulte, Lille Adulte, Strasbourg Adulte, Lyon Adulte, Toulouse Adulte, Marseille Adulte, Montpellier Mixte, Paris Necker Enfant
  • Localisation : Internationale
  • Investigateur : Dr MACEY (Bordeaux)
  • Promoteur : University Medical Centre Utrecht
  • Financement par Vaincre la Muco : Non
  • Début appromatif : 20/06/2019
  • Fin approximative : 12/02/2020
Autres
  • Phase
    • Autre phase interventionnelle
  • Type d'étude
    • Académique
  • Age
    • 18 ans et plus
  • Mutation
    • Autre-Autre